Vokabularium

Franz Halberg

Der Begründer der Chronobiologie erforschte die circadianen Rhythmen: Menschen lassen sich in Lerchen und Eulen gliedern.

Der Gegenwart. — 1. Februar 2025

Franz Halberg begann seine Experimente über Rhythmen innerhalb von lebenden Organismen in den 1940er Jahren. An der University of Minnesota gründete er die Chronobiology Laboratories, deren Direktor er bis zu seinem Tode war. Er arbeitete in nahezu allen Bereichen der Erforschung von Lebensrhythmen, und dabei konnte er nachweisen, dass es sehr viel längerfristige Periodizitäten als die circadianen gibt, die sich sogar über viele Jahre erstrecken können.

Er veröffentlichte allein oder zusammen mit seinen Mitarbeitern mehr als 3000 Arbeiten.

Bekannt wurden auch seine neueren Arbeiten zu Zusammenhängen im Bereich der solar-terrestrischen Physik, wobei er u. a. langjährige Polarlichtdaten nutzte, die bei Wilfried Schröder zum Maunder-Minimum veröffentlicht sind. Halberg konnte mehrere Perioden nachweisen aus dem Umfeld der solar-terrestrischen Beziehungen. Er konnte in einer großen Anzahl von Arbeiten außerdem zeigen, dass es viele Krankheiten gibt, die mit bestimmten Lebensrhythmen bzw. deren Störungen zusammenhängen.

Textgrundlage: https://de.wikipedia.org/wiki/Franz_Halberg

 

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Circadiane Rhythmik

Aus Wikipedia.

Als circadiane Rhythmik (auch: zirkadianer Rhythmus) bezeichnet man in der Chronobiologie zusammenfassend die endogenen (inneren) Rhythmen, die eine Periodenlänge von circa 24 Stunden und bei vielen Lebewesen großen Einfluss auf die Funktionen des Organismus haben. Sie entstanden als Anpassung an die sich im Tagesrhythmus ändernden Umweltbedingungen. Die circadiane Rhythmik steuert die Ausschüttung vom Schlafhormon Melatonin und Stresshormon Cortisol. Aufgrund der zeitlichen Verschiebung der circadianen Rhythmik werden Menschen mit den Chronotypen „Lerche“ und „Eule“ charakterisiert.

Die offensichtlichste Folge bei vielen Tierarten und beim Menschen ist der Schlaf-Wach-Rhythmus. Allerdings weisen neben der Aktivität noch viele weitere physiologische Parameter eine Rhythmizität mit 24-stündiger Periode auf. Die circadiane Rhythmik lässt sich auch auf der Ebene einzelner Zellen nachweisen. Der Nobelpreis für Medizin/Physiologie wurde im Jahr 2017 an drei Chronobiologen verliehen, die bei Untersuchungen der Fruchtfliege Drosophila melanogaster molekulare Mechanismen der circadianen Rhythmik entschlüsseln konnten. Es gibt auch biologische Rhythmen, deren Periode deutlich kürzer oder länger als ein Tag ist.

Terminologie

Das Adjektiv circadian – oder mit eingedeutschter Schreibweise zirkadian – kann als „rings um den Tag“ (lateinisch circa „um …herum“, dies „Tag“) verstanden werden. Franz Halberg, der die Bezeichnung im Jahr 1959 einführte, verband mit circa vor allem die Bedeutung „ungefähr“, so dass circadian in seinem Sinne mit „ungefähr einen Tag lang“ zu übersetzen wäre.

Halberg gab später die Auskunft, er sei auf das Wort circadian schon vor 1951 aufmerksam geworden, als sein Freund Henry Nash Smith es verwendete. In den 1950er Jahren suchte Halberg nach einer Alternative für das zweideutige Wort diurnal, das einerseits „bei Tageslicht“ und andererseits „24-stündig“ bedeuten kann. Außerdem wollte Halberg „24-stündig“ und „ungefähr 24-stündig“ unterscheiden können, da Tagesrhythmen in Organismen nur ungefähr eine Periodenlänge von 24 Stunden haben, insbesondere wenn sie nicht vom Tageslicht synchronisiert werden. Im Jahr 1955 schlug er zunächst die Wortschöpfungen diel für „24 Stunden lang“ und dieloid für „ungefähr 24 Stunden lang“ vor, die allerdings keinen Anklang fanden. Im Jahr 1959 verwendete Halberg die Bezeichnungen dian für „24 Stunden lang“ und circadian für „ungefähr 24 Stunden lang“. Kritische Kollegen wandten daraufhin ein, dass das Nebeneinander der zwei Bezeichnungen verwirrend sei. So verzichtete Halberg auf dian – und die Bezeichnung circadian setzte sich durch. Umgangssprachlich wird die Gesamtheit circadianer Rhythmen auch als die „innere Uhr“ bezeichnet.

Funktion

Aufgrund der Rotation der Erde um ihre eigene Achse verändern sich Umweltbedingungen wie die Menge an Licht, die Temperatur sowie die Verfügbarkeit von Nahrung und die Bedrohung durch Fressfeinde rhythmisch mit einer Periode von 24 Stunden. Wenn Lebewesen sich auf solche tiefgreifenden Veränderungen einstellen, haben sie einen Überlebensvorteil.

Auch auf zellulärer Ebene unterliegen unzählige chemische Reaktionen einer circadianen Rhythmik. Die innere Uhr dient bei mehrzelligen Organismen dazu, die in praktisch jeder Zelle vorhandenen Uhren miteinander zu synchronisieren, um wichtigen Funktionen des Gesamtorganismus einen zeitlichen Rahmen zu geben. Man geht davon aus, dass alle Eukaryoten circadiane Rhythmen in praktisch jeder ihrer Zellen aufweisen. Insbesondere müssen unkompatible chemische Reaktionen zeitlich voneinander getrennt werden.

In einer Studie an Mäusen konnte gezeigt werden, dass 43 % aller für Proteine kodierenden Gene im Mäuseorganismus mit einem Rhythmus von 24 Stunden transkribiert werden. Auch Insekten sind auf eine funktionierende circadiane Uhr angewiesen. So passt eine Biene, die ihren Artgenossinnen mittels Schwänzeltanz Informationen über Futterquellen mitteilt, den Winkel etwa alle 5 Minuten an, weil sich die Sonne, welche als Orientierungspunkt für die Ortsangabe dient, in der Zwischenzeit weiterbewegt hat. Auch für die Organisation des Sozialwesens des Bienenstocks sind circadiane Rhythmen und deren interindividuelle Synchronisation von großer Bedeutung.

Pflanzen passen ihre Aktivität an den Tag-Nacht-Wechsel an. Noch vor Sonnenaufgang aktivieren sie ihren Photosyntheseapparat und bereiten sich damit auf den Beginn der Photosynthese vor, die bei Tageslicht stattfindet. Viele Pflanzen öffnen und schließen ihre Blüten und Spaltöffnungen zu bestimmten Tageszeiten (siehe die Blumenuhr von Linné). Andere Pflanzen, deren Blüten mehrere Tage hintereinander geöffnet sind, produzieren Duftstoffe und Nektar nur zu bestimmten Uhrzeiten. Bestäubende Insekten wie die Bienen stellen ihre Besuche darauf ein.

Auch im Reich der Pilze haben sich circadiane Rhythmen als Anpassung an eine sich regelmäßig ändernde Umwelt herausgebildet. So unterliegt etwa die Fortpflanzung des Pilzes Neurospora crassa der Steuerung einer inneren Uhr.

Der einfachste Organismus, in dem eine circadiane Uhr nachgewiesen werden konnte, ist Synechococcus elongatus aus der Gattung Synechococcus der Cyanobakterien. Wie verbreitet circadiane Uhren in anderen Prokaryoten sind, ist noch weitgehend offen.

Eigenschaften der circadianen Rhythmik

Obwohl der biologische Hintergrund und die Mechanismen für circadiane Rhythmen zwischen verschiedenen Organismen unterschiedlich sind, haben die circadianen Rhythmen bestimmte Eigenschaften, die vielen Arten gemeinsam sind. Die genaue Periodenlänge kann zwischen verschiedenen Arten variieren, beträgt aber meist 22 bis 25 Stunden. Der innere Rhythmus benötigt keine Signale von der Außenwelt, um seinem Rhythmus zu folgen, der jedoch nicht immer genau 24 Stunden lang ist. Der Prozess kann sich jedoch einem genauen 24-Stunden-Zyklus anpassen, indem er sich mit Hilfe von äußeren Reizen, den sogenannten Zeitgebern, korrigiert. Diesen Prozess nennt man Synchronisation bzw. Entrainment. Die externen Reize, die als Zeitgeber dienen können, sind für verschiedene Arten unterschiedlich, aber der wichtigste ist oftmals das Licht.[10] Weitere Zeitgeber sind bei einigen Arten beispielsweise die Umgebungstemperatur und soziale Reize (z. B. der Wecker).

Merkmale echter biologischer Uhren sind:

▬ ihr endogener Charakter, das heißt, dass der Rhythmus auch unter konstanten Umweltbedingungen aufrechterhalten wird (Freilauf).

▬ die Tatsache, dass sie „entrainbar“ sind, was heißt, dass sie trotz ihrer eigenen Rhythmizität ihre Periode in gewissen Grenzen an die Rhythmizität der Umgebungsbedingungen anpassen können (Fähigkeit zum Entrainment).

▬ die relative Unempfindlichkeit gegenüber nichtrhythmischen Temperaturveränderungen (Temperaturkompensiertheit), was insofern ungewöhnlich ist, als fast alle anderen (bio)chemischen Reaktionen in ihrer Geschwindigkeit sehr stark von der Temperatur abhängen. Man geht bei gewöhnlichen chemischen Reaktionen von einer Verdopplung der Reaktionsgeschwindigkeit pro 10 °C Temperaturerhöhung aus (RGT-Regel).

Periodenlänge (τ)

Ein circadianer Rhythmus ist durch eine bestimmte Periodenlänge gekennzeichnet, das heißt, dass jede Wiederholung eine gewisse Zeit dauert. Die Periodenlänge wird oft mit dem griechischen Buchstaben Tau (τ) bezeichnet und dauert für die meisten Organismen rund 24 Stunden. Wenn ein Organismus in einer konstanten Umwelt gehalten wird, das heißt mit einer konstanten Lichtmenge und Temperatur rund um die Uhr, so wird er einem Tageszyklus folgen, dessen Länge von seiner inneren Uhr abhängt. Im Laufe der Zeit kann die innere Uhr mehr und mehr vom Verlauf der wahren Zeit abweichen.

Die Periodenlänge der inneren Uhr hängt von der genetischen Ausstattung ab, und es ist möglich, Organismen zu züchten, die eine interne Uhr mit längerer oder kürzerer Periodenlänge haben. Man kann auch das τ eines Organismus mit Drogen oder Hormonen manipulieren oder durch Manipulation der Umwelt des Organismus verändern. Das Alter des Organismus beeinflusst ebenfalls die Periodenlänge der inneren Uhr. In einigen Organismen, wie dem Menschen, nimmt τ mit zunehmendem Alter ab, während τ in anderen Organismen, z. B. Mäusen, mit dem Alter zunimmt. Es ist auch möglich, τ durch artifizielles Licht zu verändern. Schaben, die in einem 22-Stunden-Zyklus exponiert werden, entwickelten eine kürzere Periodenlänge als Schaben, die in einem 26-Stunden-Zyklus exponiert wurden. Diese Effekte bestehen lange fort, auch nachdem das Experiment beendet ist.

Phase (Φ) und Phasenwinkel (ψ)

Der Zeitpunkt gemäß der inneren Uhr, wenn der Organismus „erwartet“, dass ein bestimmtes Ereignis stattfinden wird (z. B. Sonnenaufgang oder Sonnenuntergang), wird Phase genannt. Die Phase wird mit dem griechischen Symbol Phi (Φ) bezeichnet.

Ein Beispiel dafür, dass sich die subjektive (circadiane) Zeit der inneren Uhr und die objektive Zeit unterscheiden können, ist der Jetlag. Der Unterschied zwischen circadianer und objektiver Zeit wird mit dem griechischen Buchstaben Psi (ψ) bezeichnet. Er kann entweder in Stunden oder als Phasenwinkel, das heißt als Gradmaß, ausgedrückt werden. Ein Phasenwinkel von 180° entspricht einer Differenz von 12 Stunden.

Im Jahr 2021 stellte sich heraus, dass microRNA an der Einstellung der Periodenlänge entscheidend beteiligt ist. Dabei ist sowohl die Menge der microRNA von Bedeutung (Dosisabhängigkeit) als auch der Gewebetyp (Lunge, Gehirn, Netzhaut).

Phasenverschiebung

Da die Periodenlänge der inneren Uhr nicht genau 24 Stunden beträgt und der Zeitpunkt für Sonnenaufgang und Sonnenuntergang im Laufe des Jahres variiert, muss die innere Uhr sich mit Hilfe externer Zeitgebersignale korrigieren können. Bei den Phasenverschiebungen der inneren Uhr unterscheidet man zwei Typen:

▬ Die schwache Phasenverschiebung (Typ-1-Reaktion): Die Reaktion auf einen Zeitgeber ist relativ klein, höchstens wenige Stunden.

▬ Die starke Phasenverschiebung (Typ-0-Reaktion): Irgendwo in dem Zyklus gibt es einen bestimmten Punkt, an dem ein Zeitgeber die innere Uhr um bis zu 12 Stunden nach vorne oder zurück verschieben kann.

Ob ein Organismus eine Typ-1-Reaktion oder eine Typ-0-Reaktion zeigt, hängt von der Art des Organismus und der Intensität des Stimulus ab. Wenn der Stimulus intensiv ist, kann ein Organismus, der normalerweise eine schwache Typ-1-Reaktion zeigt, mit einer starken Typ-0-Reaktion antworten. Eine Studie hat gezeigt, dass Menschen, die drei Tage hintereinander am Morgen starkem Licht ausgesetzt wurden, mit einer starken Phasenverschiebung reagieren können.

Synchronisation – Licht als Zeitgeber

Da die äußere Ursache der circadianen Rhythmik die Eigenrotation unseres Planeten ist, fungiert als augenfälligster äußerer Rhythmusgeber der Wechsel der Beleuchtungsintensität der Erde. Dieser Schrittmacher wird im visuellen System erkannt, teilweise auch der sich ändernde Sonnenstand.

Licht ist vermutlich der Zeitgeber, dessen Wirkung am universellsten ist. Beim Menschen führt Licht am subjektiven Abend und in der subjektiven Nacht zu einer Verlangsamung der Periode der inneren Uhr, während Licht in den frühen Morgenstunden eine Beschleunigung derselben verursacht. Licht fungiert als Zeitgeber in nahezu allen untersuchten Organismen, einschließlich solcher, die in ständiger Dunkelheit leben. Der Organismus reagiert auf Licht in der Umgebung mit einem lichtempfindlichen Pigment, die es entweder in der Netzhaut (bei Wirbeltieren) oder in anderen Zellen (bei Insekten und Pflanzen) gibt.

Synchronisation bei Tieren

Das Weiterbestehen eines frei laufenden circadianen Rhythmus unter konstanten Bedingungen zeigt, dass es einen Oszillator, eine Rhythmus generierende innere Einheit geben muss. Solange nicht bekannt ist, wie dieser Oszillator arbeitet, kann man nur an dem wahrgenommenen Rhythmus Messungen ausführen, unter möglichst weitgehender Ausschaltung äußerer Rhythmusgeber. Eigenschaften des Oszillators müssen dann aus dem Verhalten abgeleitet werden: die klassische „Black Box“-Methode der Verhaltensforschung. Für etliche Tiergruppen konnten inzwischen zumindest Teile der Black Box im Zentralnervensystem (ZNS) lokalisiert werden.

Der zentrale Schrittmacher kann durch externe Effekte beeinflusst werden, insbesondere durch Licht. Bei allen untersuchten Organismen scheint Cryptochrom eine entscheidende Rolle für die Nachjustierung der inneren Uhr zu spielen:

▬ Insekten: im Lobus opticus
▬ Weichtiere: an der Basis der Retina
▬ Wirbeltiere: im über der Kreuzung der Sehnerven gelegenen Nucleus suprachiasmaticus (SCN) und/oder in der Zirbeldrüse (auch Epiphyse genannt). Die Epiphyse produziert das für Schlaf-Wach-Rhythmen wichtige Hormon Melatonin.

Bei Fischen, Amphibien, Reptilien und vielen Vögeln ist die Epiphyse dagegen noch lichtempfindlich. Bei einigen Amphibien wird ein sogenanntes Scheitelauge beobachtet: eine Schädelöffnung, die nur von Hirnhaut und Haut bedeckt ist und so Licht ins Hirn durchlässt („drittes Auge“). Bei Reptilien und einigen Vögeln steuert die Epiphyse außer der circadianen Melatoninproduktion auch noch andere circadiane Rhythmen, beispielsweise bei der Körpertemperatur und der Nahrungsaufnahme. Sie ist entwicklungsgeschichtlich älter als der Nucleus suprachiasmaticus (SCN).

Molekularbiologie bei Säugetieren

Bei Säugetieren findet sich der zentrale circadiane Schrittmacher im Nucleus suprachiasmaticus des Hypothalamus, der weitere periphere Schrittmacher koordiniert. Die molekulare Uhr läuft durch eine Transkriptions-Translations-Rückkopplung, indem die Proteintranslation die Transkription des Genes dieses Proteins hemmt. Beteiligt sind mehrere Proteine, von denen CLOCK, BMAL1, PER, CRY und NPAS2 als Schlüsselproteine gelten. Die circadiane molekulare Uhr (CMC = circadian molecular clock) hat dabei einen positiven Arm mit einem CLOCK-BMAL1-Heterodimer, das den negativen Arm mit einem PER-CRY-Heterodimer stimuliert, welches den positiven Arm hemmt. Eine Rückkopplungs-Sequenz dauert etwa 24 Stunden, wobei eine Oszillation der Proteinexpression besteht. Diese wird für die beiden Proteine BMAL1 und CLOCK durch zwei Zellkern-Rezeptoren (REV-ERB-α und REV-ERB-β) gesteuert und hierdurch die circadiane Rhythmik moduliert. Periphere Gewebe verfügen über einen ähnlichen Zyklus, werden aber vom zentralen Schrittmacher durch indirekte neuronale und hormonelle Signale sowie Temperaturveränderungen synchronisiert.

Die synthetisch entwickelten Agonisten SR9009 und SR9011 der Zellkernrezeptoren REV-ERB-α und REV-ERB-β können durch Hemmung der BMAL1-Expression die Stärke der circadianen Oszillationen reduzieren. Bei Mäusen führte die Injektion der Agonisten zu einem erhöhten basalen Sauerstoffbedarf und einem Verlust an Fettgewebe. Weiterhin zeigte sich eine verminderte Lipogenese in der Leber, eine vermehrte Glucose- und Lipid-Oxidation in Muskelzellen und eine verminderte Triglycerid-Synthese und -Speicherung in weißen Fettzellen.

Lichtempfindlichkeit bei Pflanzen

Pflanzen haben neben Chlorophyll drei weitere Klassen von lichtempfindlichen Pigmenten:

▬ Phytochrome sind vor allem für rotes Licht empfindlich, in geringerem Umfang auch für blaues Licht.
▬ Cryptochrome sind vor allem für blaues Licht empfindlich. Sie werden außerdem als Signal-Moleküle gebraucht, wenn die Phytochrome Licht „fangen“.
▬ Phototropine sind nicht an der Regulierung des Tagesrhythmus beteiligt. Sie steuern den Phototropismus der Pflanzen, das heißt, dass die Pflanze auf eine Lichtquelle zuwächst.

Die Pflanze regelt ihre Empfindlichkeit für Licht durch die Produktion von Phytochromen und Cryptochromen, verstärkt am Morgen. Während dieser Zeit ist die Pflanze am empfindlichsten für Licht.

Circadiane Rhythmik beim Menschen

Die circadiane Rhythmik steuert oder beeinflusst bei Menschen unter anderem den Schlaf-Wach-Rhythmus, die Herzfrequenz, den Blutdruck, die Körpertemperatur, den Hormonspiegel (z. B. Cortison und Insulin), die Konzentration von Immunzellen im Blut und deren Einwanderung in andere Gewebe. Die Gluconeogenese, die Fettresorption im Darm und viele weitere Stoffwechselfunktionen werden von der circadianen Uhr beeinflusst, ebenso die kognitive Leistungsfähigkeit.

Chronotypen

Zwischen verschiedenen Individuen gibt es gewisse Unterschiede in der Phase der inneren Uhren relativ zur Außenwelt, was sich in unterschiedlichen Chronotypen äußert. Dies wird als der Grund angesehen, wieso manche Menschen früh schlafen gehen und früh wieder aufwachen („Lerchen“), andere hingegen spät schlafen gehen und spät aufwachen („Eulen“). In einem mittleren Alter (ungefähr von 15 bis 50 Jahren) zeigen sich diesbezüglich größere Unterschiede zwischen den Geschlechtern.

Die Unterschiede im Chronotyp kommen höchstwahrscheinlich durch genetische Prädisposition zustande. Als Ursache wird eine unterschiedliche Ausprägung des Gens PER2 diskutiert. Durch Fragebögen wie etwa den MCTQ lässt sich der Chronotyp eines Menschen recht präzise bestimmen.

Auch innerhalb eines Individuums kommt es im Laufe des Lebens zu Veränderungen, die sich anhand des durchschnittlichen Schlaf- und Aufwachzeitpunkts festmachen lassen. So sind Kinder in aller Regel recht frühe Chronotypen, werden dann im Laufe der Teenagerjahre immer später, bis sich der Trend etwa ab dem 20. Lebensjahr wieder umkehrt.

Bei Untersuchungen an Jugendlichen, von denen während der Pubertät die meisten als „Eulen“ charakterisiert werden können, konnte nachgewiesen werden, dass ein um eine Stunde verzögerter Beginn der Tagesaktivitäten – besonders im Winter – zu allgemeiner Leistungsverbesserung und besserem Gesundheitszustand führte. Diese und weitere wissenschaftliche Erkenntnisse haben wichtige Implikationen für die optimale Uhrzeit des Schulanfangs.

Bei Kleinkindern und alten Menschen ist der individuelle Chronotyp weniger deutlich, weil der circadiane Rhythmus noch nicht eindeutig dominiert beziehungsweise nicht mehr so stark wirkt. Bei Babys überwiegt noch das ultradiane System – kurze Aktivitätsphasen wechseln mit kurzen Schlafphasen von zum Teil nicht einmal einer halben Stunde ab. Erst die Rhythmik des Kleinkindes wird zunehmend vom circadianen System gesteuert. Im Greisenalter verliert es wieder an Einfluss.

Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus

Menschen leben häufig konträr zu ihrem inneren Rhythmus oder stören diesen zumindest. So nimmt der Anteil an Schichtarbeit zu. Zusätzlich wird weniger Zeit im Tageslicht verbracht, insbesondere im Winter, wo die Lichteinstrahlung in Innenräumen selten höher als 500 Lux liegt. Selbst ein bedeckter Himmel im Freien kann über 20.000 Lux Horizontalbeleuchtungsstärke erzeugen, direkte Sonneneinstrahlung sogar bis zu 100.000 Lux. Andererseits wird der Mensch auch nachts künstlichen Lichtreizen ausgesetzt. Die innere Uhr, die täglich einer neuen „Justierung“ bedarf, hat durch diese „verwaschene“ Zeitgeberstruktur mit Problemen zu kämpfen. Bei modernen Wechselschichtplänen arbeitet man mit „eingestreuten Nachtschichten“, also kurzen Nachtschichtblöcken, die idealerweise nur ein bis zwei, maximal jedoch drei Nächte umfassen.

Beim Wechsel in andere Zeitzonen passt sich der eigene Circadianrhythmus erst nach einer Umgewöhnungszeit der Zeitzone an. Diese Anpassung erfolgt deutlich langsamer als die Flugreise und kann sich durch den sogenannten Jetlag in Müdigkeit und Leistungsschwäche bemerkbar machen.

In sehr äquatorfernen Regionen (wie zum Beispiel Norwegen) kann der Schlaf-Wach-Rhythmus dadurch gestört werden, dass im Winter die Lichtausbeute pro Tag gegen null geht. Der Tageslichtmangel und der gestörte Tagesablauf können zu einer sogenannten Winterdepression führen. Inzwischen ist die Lichttherapie als wirksame Behandlung der Winterdepression anerkannt („Lichtduschen“ werden als helle Lampen vorne an speziellen Kopfbedeckungen angebracht).

Zusammenhang mit Krankheiten

Die innere Uhr beeinflusst den Verlauf von kardiovaskulären Erkrankungen wie Atherosklerose. Weiter zeigt sich sowohl durch epidemiologische Untersuchungen als auch durch experimentelle Arbeiten, dass circadiane Rhythmen einen Einfluss auf die Entstehung bzw. Prävention von Krebserkrankungen haben. Schichtarbeiter leiden durch die Störung des Tagesrhythmus unter metabolischem Stress – ein Risikofaktor unter anderem für die Entstehung von Diabetes mellitus und Übergewicht.

Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, ALS und Chorea Huntington gehen oft schon früh im Krankheitsverlauf mit Störungen circadianer Rhythmen einher. Auch bei vielen psychiatrischen Erkrankungen ist der Schlaf-Wach-Rhythmus gestört, und Störungen des circadianen Systems sind ein Risikofaktor für psychiatrische Erkrankungen. Ein dauerhaft gestörter Schlaf-Wach-Rhythmus, etwa bei Schichtarbeit, kann zu Schlaf- und Essstörungen, Energielosigkeit und Depressionen führen.

Aus einer Studie an Mäusen ging hervor, dass mehr als die Hälfte der 100 meistverkauften Medikamente in den USA auf Proteine wirken, die (in Mäusen) einer circadianen Steuerung unterliegen.

Quelle: https://de.wikipedia.org/wiki/Circadiane_Rhythmik

 

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Chronobiologie

Aus Wikipedia.

Die Chronobiologie (zu altgriechisch χρόνος chrónos ‚Zeit‘) untersucht als Wissenschaftszweig der Biologie die zeitliche Organisation von physiologischen Prozessen und wiederholten Verhaltensmustern bei Organismen. Die hierbei nachgewiesenen Regelmäßigkeiten wiederkehrender Erscheinungen werden als biologische Rhythmen bezeichnet (nicht zu verwechseln mit esoterischen Biorhythmuslehren). Sie treten mit verschiedener Periodendauer auf und können als regelmäßige Anpassungen innerer Zustände an äußere Umstände verstanden werden.

Ein biologischer Rhythmus geht häufig von einem endogen schwingenden Teilsystem des Organismus aus, der sogenannten inneren Uhr. Die hiervon erzeugten Impulse folgen in gewissen zeitlichen Abständen aufeinander, deren Dauer durch exogene (äußere) Einflüsse, die sogenannten Zeitgeber, beeinflusst werden kann. So kann ein innerer Rhythmus in gewissen Grenzen den Veränderungen der Umgebung angepasst werden, zum Beispiel an den zeitlich schwankenden Tag-Nacht-Zyklus. Wichtige Zeitgeber sind Licht und Temperatur. Wenn die Synchronisation der inneren Uhr durch Zeitgeber fehlt – beispielsweise unter konstanten Laborbedingungen – schwingen viele natürliche Rhythmen unverändert und unvermindert weiter. Allerdings entspricht die Periodendauer (τ) dann nur noch ungefähr jener unter natürlichen Bedingungen.

Den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin bekamen 2017 Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash und Michael W. Young für ihre Entdeckungen der molekularen Mechanismen, die einer circadianen Rhythmik von Zellen zugrunde liegen.

Biologische Rhythmen

Eine zeitliche Organisation ist für alle lebenden Organismen von Bedeutung, denen die Anpassung an zeitlich wechselnde Umgebungsbedingungen günstigere Überlebenschancen ermöglicht. Daher ist es nicht verwunderlich, dass bei allen bisher untersuchten Lebewesen rhythmische Abläufe gefunden wurden. Einige Beispiele sind Zellteilung, Herzschlag, Atmung, Schlaf, Winterruhe oder auch die Brunft oder der Menstruationszyklus.

Zahlreiche Vorgänge in Organismen sind voneinander abhängig – viele sind nur dann wirkungsvoll, wenn zuvor andere stattgefunden haben, einige sind nur bei einem gemeinsamen Auftreten effektiv, andere stören sich, manche heben sich wechselseitig auf und manche schließen sich gegenseitig aus. Es gibt Prozesse, die nur intern aufeinander abgestimmt werden müssen. Andere Vorgänge sollen auch den Bedingungen der Außenwelt angepasst werden.

Darüber hinaus können Abläufe auf regelmäßige äußere Schwankungen bezogen werden, um ein soziales Verhalten mit Organismen der gleichen Art zeitlich abgestimmt verlässlich zu organisieren. Oder auch, um solche einer anderen Art mit höherer Wahrscheinlichkeit anzutreffen – oder von diesen nicht getroffen werden zu können. So macht es einen Unterschied, wer tags oder nachts aktiv ist.

Für den Menschen wurde in den letzten Jahren die chronobiologische Forschung immer wichtiger, da unsere Lebensweise immer häufiger unserer ‚biologischen Uhr‘ zuwiderläuft. Außerdem gilt es inzwischen in der Medizin als gesichert, dass der Zeitpunkt der Einnahme von Medikamenten großen Einfluss auf deren Wirksamkeit hat. Bei Chemotherapien kann beispielsweise mit sehr viel geringeren Konzentrationen an Zytostatika gearbeitet werden, wenn die zeitlichen Fenster bei der Verabreichung beachtet werden.

Einteilung nach der Periodendauer

Biologische Rhythmen treten mit Perioden auf, deren Dauer von Millisekunden bis hin zu Jahren reicht. Sie werden grob danach eingeteilt, ob ihre Schwingungsdauer ungefähr so lang ist wie ein Tag (circadian), deutlich länger (infradian) oder deutlich kürzer (ultradian). Die üblichen Benennungen beziehen sich auf die Frequenz, also den Kehrwert der Schwingungsdauer. Dauert die Periode erheblich kürzer als 24 Stunden, so kann eine Wiederholung häufiger als einmal täglich auftreten, die Frequenz beträgt also mehr als einmal pro Tag.

Infradiane Rhythmen

Infradiane Rhythmen (von lateinisch infra ‚unter‘ und dies ‚Tag‘) haben eine Frequenz unter der eines Tages, ihre Schwingung dauert deutlich länger als 24 Stunden. Dazu gehören circannuale Rhythmen, also saisonale Rhythmen etwa im Jahreszyklus (ungefähr 365 Tage) wie die von Winterschlaf und Vogelzug. Infradian sind auch circalunare Rhythmen, die einem Mondphasenzyklus (ungefähr 29,5 Tage) folgen wie die von Palolozeiten, ebenfalls sogenannte „semilunare Rhythmen“ (ungefähr 15 Tage), die assoziiert sind mit dem Gezeitenzyklus und nach dem Abstand zwischen zwei Nipptiden (bei Halbmond) oder zwei Springfluten (bei Voll- und Neumond) getaktet sind, wie etwa das nächtliche Ablaichen der Grunions am Strand.

Circadiane Rhythmen

Circadiane Rhythmen (von lateinisch circa ‚ungefähr‘ und dies ‚Tag‘) haben etwa die Frequenz von Tagen im Wechsel mit nachts und dauern circa 24 Stunden, beispielsweise der Schlaf-/Wachrhythmus beim Menschen oder auch die Blattbewegungen vieler Pflanzen. Circadiane Rhythmen sind bisher am besten erforscht – nicht nur weil Tageszyklen leichter als beispielsweise Jahreszyklen zu erkennen sind; circadian organisierte Rhythmen betreffen verschiedene für den Menschen bedeutungsvolle Phänomene seiner Natur.

Ultradiane Rhythmen

Ultradiane Rhythmen (von lateinisch ultra ‚über‘ und dies ‚Tag‘) haben eine Frequenz über der eines Tages, ihre Schwingung dauert kürzer als 24 Stunden. Dauert sie erheblich kürzer, können sie auch mehr als einmal täglich vorkommen. Beispiele hierfür sind der Wechsel von Aktivitäts- und Ruhephasen bei Feldmäusen, die wiederholte Abfolge von Schlafstadien des erwachsenen Menschen oder die pulsatile Ausschüttung von Hormonen der Hirnanhangdrüse. Eine besondere Stellung kommt hierbei den circatidalen Rhythmen zu mit einer Periode von ungefähr 12,5 Stunden, die dem wiederkehrenden Wechsel von Ebbe oder Flut folgen und für viele Bewohner der Brandungszone bestimmend sind. Strandlebende Winkerkrabben gehen zum Beispiel nur bei Ebbe auf Nahrungssuche, im Wasser lebende Krebse schwimmen dagegen nur bei Flut im Wasser umher.

Biologische Rhythmen bei verschiedenen Lebewesen

Einzeller

Seit den 1940er-Jahren ist bekannt, dass auch Einzeller eine „Innere Uhr“ besitzen. Damit war schon früh deutlich, dass für die Funktion einer Uhr keine Netzwerke benötigt werden. Algen wie Euglena oder Chlamydomonas haben einen circadianen Rhythmus der Phototaxis. Beim Paramecium konnten circadiane Prozesse gefunden werden. Marine Dinoflagellaten, wie zum Beispiel Lingulodinium polyedrum (= Gonyaulax polyedra), haben ebenfalls eine circadiane Organisation. Sie steigen schon eine Stunde vor Sonnenaufgang an die Wasseroberfläche, wo sie dichte Schwärme bilden und Photosynthese betreiben. Bei günstigen Bedingungen verursachen sie die sogenannte Algenblüte. Noch vor Sonnenuntergang sinken die Einzeller wieder in die Tiefe. Während der Nacht produzieren sie dort mit Hilfe des Luciferasesystems biochemisch Licht, vermutlich um ihre Fressfeinde, Copepoden, abzuwehren. Dieses Verhaltensprogramm verläuft auch im Labor unter konstanten Bedingungen rhythmisch weiter. Inzwischen konnte auch gezeigt werden, dass Prokaryoten (Bakterien und Cyanobakterien) ebenfalls circadiane Rhythmen haben.

Pflanzen

Bei Pflanzen wurde bis jetzt keine zentrale Steuerung der inneren Uhren oder Schrittmacher gefunden. Zurzeit wird davon ausgegangen, dass die Steuerung physiologischer Vorgänge, insbesondere der Photosynthese und häufiger, damit verbundener Bewegungen, von mehreren, über die ganze Pflanze verteilten Uhren gesteuert wird. Für andere, täglich vorkommende Ereignisse, zum Beispiel die Erneuerung des Photosyntheseapparates, konnte auch eine direkte Lichtwirkung auf die Genexpression nachgewiesen werden. Für den Lichtsammelkomplex (Lhc) in den Thylakoidmembranen der Chloroplasten findet täglich eine Proteinsynthese statt. Dabei regelt Licht die Transkription und Translation der beteiligten kernkodierten Gene. So sind bei der Tomate zurzeit (2004) 19 solcher Lhc-Gene bekannt. Intensive Forschung findet zurzeit auf dem Gebiet des Transfers solcher Lhc-Gene und ihrer Promotor statt.

Tiere

Bei Tieren konnten im Zentralnervensystem (ZNS) klare Schrittmacherzentren lokalisiert werden. Da, wie oben schon erwähnt, Rhythmen häufig mit Licht assoziiert sind, ist es nicht verwunderlich, dass sich diese Uhren im Bereich des visuellen Systems finden:

▬ bei Insekten in den optischen Loben;
▬ bei Weichtieren an der Basis der Retina;
▬ bei Wirbeltieren im über der Kreuzung der Sehnerven gelegenen Nucleus suprachiasmaticus (NSC) und/oder in der Zirbeldrüse (Pinealorgan, Epiphyse); die Epiphyse produziert das Hormon Melatonin.

Bei Fischen, Amphibien, Reptilien und vielen Vögeln ist das Gewebe der Epiphyse lichtempfindlich, obwohl tief im Hirn verborgen. Außerdem ist sie bei Reptilien und einigen Vögeln noch unabhängig und steuert außer der circadianen Melatoninproduktion auch noch andere circadiane Rhythmen wie zum Beispiel die Körpertemperatur und Nahrungsaufnahme. Man kann davon ausgehen, dass sie entwicklungsgeschichtlich älter ist als der NSC. Bei Säugetieren unterliegt das Pinealorgan der Steuerung durch den Nucleus suprachiasmaticus. Inzwischen gibt es viele Hinweise darauf, dass noch andere Schrittmacher existieren, beispielsweise in der Netzhaut. Wie diese Uhren allerdings genau funktionieren, ist noch unbekannt.

Chronobiologie beim Menschen

In der Bevölkerung können zwei Hauptkategorien von Chronotypen unterschieden werden: Die einen gehen spät zu Bett und stehen entsprechend später auf – die „Nachteulen“ oder Langschläfer; während die „Lerchen“ oder Frühaufsteher früh zu Bett gehen und früher aufstehen. Diese Unterschiede kommen zumindest teilweise durch genetische Prädisposition zustande. Das bedeutet, dass ein Teil der Bevölkerung ständig wider seine Anlagen lebt. Da Jugendliche z. B. tendenziell eher „Eulen“ sind, konnte nachgewiesen werden, dass eine Verschiebung des Schulbeginns um eine Stunde nach hinten – besonders im Winter – zu allgemeiner Leistungsverbesserung und besserem Gesundheitszustand führte.

Einfluss des modernen Lebensstils

Die Chronobiologie erlangt für den Menschen immer größere Wichtigkeit, da der Lebensstil der Menschen in westlichen Kulturen immer mehr von den Rahmenbedingungen, welche die biologische Uhr vorgibt, abweicht. So nimmt beispielsweise der Anteil an Schichtarbeitern zu.

Zudem verbringen Menschen immer mehr Zeit in Innenräumen, wo die Lichteinstrahlung selten höher als 500 Lux liegt. Im Freien beträgt die Lichtstärke 8.000 Lux bei bedecktem Himmel und bis zu 100.000 Lux an einem Sonnentag. Durch ein fortwährendes Lichtdefizit kann es zu Schlaf- und Essstörungen, Energielosigkeit bis hin zu schweren Depressionen kommen. In nördlichen Ländern (z. B. Norwegen), in denen im Winter die Lichtausbeute pro Tag gegen Null tendieren kann, ist inzwischen die Lichttherapie gegen die sogenannte Winterdepression als wirksam anerkannt. Dagegen ist allerdings aus einer Studie bekannt, dass die Suizidrate in Grönland im Sommer sehr deutlich ansteigt.

Forschungsgeschichte – 18. und 19. Jahrhundert

Der französische Gelehrte Jean Jacques d’Ortous de Mairan (1678–1771) berichtete von täglichen Blattbewegungen der Mimose. Bei Experimenten konnte er zeigen, dass die Blätter auch im Dauerdunkel (DD) tagesrhythmisch weiter schwingen.

Ähnliche Berichte über rhythmische Phänomene stammen unter anderem von Carl von Linné (1707–1778), Georg Christoph Lichtenberg (1742–1799), Christoph Wilhelm Hufeland (1762–1836) und Charles Darwin (1809–1882).

Erste Aufzeichnungen eines circadianen Rhythmus machte Johann Gottfried Zinn 1759 bei der Gartenbohne. Dazu befestigte er an den Blättern der Pflanze einen Hebelmechanismus, der die tagesperiodischen Bewegungen der Blätter auf eine rotierende Walze übertrug. Senkte sich das Blatt, hinterließ das auf der Walze eine nach oben gerichtete Linie, hob sich das Blatt wieder, zeigte die Linie wieder nach unten. Diese Aufstellung verfolgte er über mehrere Tage, wobei nur die ersten drei Tage das Licht in 12-stündigem Wechsel an und aus ging und ab dem vierten Tag aus blieb. Wäre die Blattbewegung nur auf den Licht-Dunkel-Wechsel (LD) zurückzuführen, wäre zu erwarten gewesen, dass die Blattbewegungen mit andauernder Dunkelheit (DD) aufhören. Das taten sie nicht. Damit war zumindest Licht als Ursache für diese Bewegungen ausgeschlossen. Allerdings wurde noch bis in die 1980er-Jahre versucht, andere exogene Ursachen dafür zu finden.

20. Jahrhundert

Im 20. Jahrhundert begann die wissenschaftliche Erforschung dieser Phänomene. Zu den Pionieren der Chronobiologie zählen: Wilhelm Pfeffer, Erwin Bünning, Karl von Frisch, Jürgen Aschoff, Colin Pittendrigh, Gunther Hildebrandt, sowie ab den 1960er-Jahren Arthur Winfree.

Das Spacelab 1 hatte 1983 den Schimmelpilz Neurospora mit an Bord, um die circadiane Rhythmik außerhalb der Erde zu testen. Es konnte kein Unterschied zur Kontrollgruppe in Cape Canaveral gefunden werden. Circadiane Rhythmen und mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit auch infradiane und ultradiane Rhythmik sind endogene Phänomene, darüber besteht inzwischen Konsens.

Eine wichtige Methode bei der Untersuchung dieser Phänomene ist im 20. Jahrhundert das Finden und Selektieren genetischer Mutationen gewesen. Als erstem gelang das Konopka 1970 bei der Taufliege Drosophila melanogaster. Diese kleinen Insekten haben eine starke circadiane Rhythmik beim Schlüpfen der Fliegen aus den Puppen. Dieser Rhythmus beträgt normalerweise circa 24 Stunden. Das heißt, die Fliegen schlüpfen nicht willkürlich über den Tag verteilt, sondern zu einer bestimmten Zeit. Wer um diese Zeit nicht geschlüpft ist, tut es an diesem Tag nicht mehr, sondern am nächsten Tag. Die Nachkommen dieser Fliegen halten es mit dem Schlüpfen so wie ihre Eltern. Konopka konnte eine Variante finden und weiterzüchten, die nicht alle 24 Stunden, sondern alle 19 Stunden schlüpfte – ebenso deren Nachkommen (Pershort), eine Variante, die alle 29 Stunden schlüpfte (Perlong), und eine Variante ohne Rhythmus (Per-). Alle diese Varianten hatten einen Defekt auf dem gleichen Genlocus. Ende der 1990er-Jahre konnten auch bei verschiedenen Säugetieren „Clock-Gene“ gefunden werden (Bmal1, Clock, Per1, Per2, Per3, Cry1, Cry2).

Gegenwart

Seit den 1990er-Jahren hat sich die Chronobiologie stark interdisziplinär entwickelt, sie bildet eine Schnittstelle zwischen Verhaltensbiologie, Physiologie, Genetik und Ökologie. Das Fachgebiet verwendet heute molekularbiologische und mathematische Methoden. Bei der Erforschung der Chronobiologie beim Menschen sind auch Psychologie und Medizin (insbesondere die Endokrinologie) beteiligt.

Bei der Forschung stehen folgende Fragen im Mittelpunkt:

▬ Welche Arten von biologischen Rhythmen gibt es?
▬ Ist der Rhythmus endogen? Wenn ja, wie wird er generiert? Wo ist der taktgebende Oszillator lokalisiert? Wie ist der Oszillator an physiologische Prozesse gekoppelt?
▬ Welches sind die Zeitgeber, also exogene Faktoren, die den inneren Rhythmus beeinflussen können?
▬ Wie können die Zeitgeber auf die biologische Uhr so wirken, dass es zu einer Angleichung an äußere Zyklen kommt, als Entrainment oder Masking?
▬ Welche Funktionen haben biologische Rhythmen?

Die Chronobiologie beschäftigt sich mit Pflanzen und Tieren inklusive des Menschen. Praktische Anwendung findet sie unter anderem bei der Vieh- und Pflanzenzucht, in der Sozialmedizin (zum Beispiel bei Fragen zur Schichtarbeit), in der Pharmakologie und Psychiatrie. Von besonderem Interesse sind die Erkenntnisse der Chronobiologie in den Bereichen Schlafmedizin, Sportmedizin sowie Flug- und Raumfahrtmedizin. Chronobiologie wird an den meisten Universitäten in verschiedenen Fachbereichen (beispielsweise Psychiatrie, Biologie, Anatomie und Psychologie) gelehrt. Seit 2012 gibt es an der Hochschule München die Stiftungsprofessur „Licht und Gesundheit“.

Quelle: https://de.wikipedia.org/wiki/Chronobiologie